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36选7旋转矩阵公式:Nature | 脂類信號重塑線粒體蛋白穩態的新機制,YME1L與腫瘤發生中的病理學變化

2019/11/7 作者:阿童木   來源: BioArt 我要評論0

線粒體重塑是維持細胞代謝可塑性的必要條件,能夠協助機體適應生長發育中的各種變化,以及應對缺氧或腫瘤發生等環境挑戰。線粒體對代謝的調控與其形態變化密切相關,其形態變化主要依賴于融合和分裂這兩個相反的動態過程。線粒體內膜重塑對于線粒體融合和分裂至關重要,而動力蛋白樣GTPase OPA1(optic atrophy 1)可通過調節該機制來控制融合-分裂的動態平衡。近年來研究發現,定位于線粒體內膜的i-AAA蛋白酶YME1L能通過調節OPA1實現對線粒體融合和分裂的控制,其缺失會導致細胞代謝異常。然而,YME1L在線粒體蛋白穩態調控中的作用仍不甚清楚。

2019年11月7日,來自德國馬克思-普朗克生物衰老研究所的Thomas Langer教授(德國科學院院士)帶領的團隊在Nature雜志發表了題為Lipid signalling drives proteolytic rewiring of mitochondria by YME1L的文章,揭示了mTORC1-LIPIN1-YME1L軸是代謝-線粒體動態平衡這一互作過程中線粒體蛋白穩定的翻譯后調節因素。

谷氨酰胺可以作為TCA循環的另一種碳源來維持檸檬酸水平,這對在無錨定條件下生長的細胞尤為重要。通過構建三維細胞球體模型,作者發現YME1L對于細胞谷氨酰胺利用以及細胞球(spheroids)形成作用關鍵。相比于單層細胞,細胞球中YME1L底物水平顯著下降,而在YME1L突變或敲除細胞中這些底物的表達水平會發生上調。由于細胞球中氧氣含量較低,作者推測缺氧誘導因子HIF1α可能影響了YME1L的表達水平,實驗證明HIF1α的確能促進YME1L底物水平的下降。此外,YME1L蛋白水平在細胞球或低氧培養的細胞中降低,而由于YME1L在表達YME1L突變體的細胞中水平穩定,這種下降趨勢可能反映了YME1L的自催化降解。

為探明YME1L自催化降解的原因,作者進行了定量蛋白質組分析,發現當野生型MEF細胞轉移至缺氧狀態時,其線粒體總蛋白含量顯著降低,而YME1L敲除細胞無明顯變化。在缺氧狀態下,包括蛋白質轉位酶亞基、線粒體脂質轉移蛋白、OPA1等與線粒體代謝有關的29種YME1L底物水平會發生YME1L依賴性下降。因此,YME1L介導的蛋白水解能維持常氧條件下的線粒體蛋白穩定,并能在缺氧條件下重塑線粒體蛋白組。此外,作者發現YME1L缺失細胞的細胞球生長障礙并不是這些細胞固有的線粒體破碎所導致的。

之前研究發現缺氧和谷氨酰胺缺乏會抑制mTORC1信號,作者在此發現YME1L介導的蛋白水解會導致mTORC1下游靶點核糖體蛋白S6的去磷酸化,正常細胞mTORC1抑制劑處理后YME1L底物水平下調,而YME1L敲除細胞則不會出現該變化。線粒體蛋白水解受mTORC1的顯著調控,即mTORC1的激活能抑制YME1L對蛋白的降解,而mTORC1的抑制則促進YME1L介導的蛋白水解。作者進一步研究發現,mTORC1抑制狀態下YME1L介導的蛋白水解通過降解蛋白轉位酶和脂質轉移蛋白,能在很大程度上限制線粒體的生物合成,并在代謝上重新連接原有的線粒體,以便為回補反應維持TCA循環的水平。

接下來,作者研究了mTORC1是如何影響YME1L介導的蛋白水解的。mTORC1能通過促進脂類產生來維持生物膜的生物合成,而mTORC1抑制會導致正常細胞和YME1L敲除細胞線粒體膜上磷脂酰乙醇胺(PE)特異性減少。同樣,缺氧狀態或谷氨酰胺缺乏同樣會引起PE減少。因此,線粒體PE水平的降低可能激活了YME1L介導的蛋白水解。為了直接監測PE水平是如何影響YME1L介導的蛋白水解的,作者在脂質體中對這一過程進行了重構,發現mTORC1信號能在線粒體中調控PE水平,并決定了YME1L介導的蛋白降解。通過esiRNA抑制5種能調控脂類代謝的mTORC1靶蛋白并檢測YME1L底物的積累,作者發現只有敲低磷脂酸(PA)磷酸酶LIPIN1才能在mTORC1抑制后的細胞中破壞YME1L依賴性的蛋白降解,證明mTORC1影響下的LIPIN1能調控線粒體中PE的積累。而磷脂酰膽堿(PC)合成的限速酶CCTα位于LIPIN1下游通過YME1L調節蛋白水解。因此,mTORC1能通過磷脂信號級聯調節線粒體PE,即mTORC1水平降低會抑制LIPIN1,下調PA和CCTα-依賴性PC的形成,最終限制PS運輸到線粒體并阻礙PISD介導的PE合成。最后,作者研究了YME1L依賴性蛋白水解在腫瘤發生中的作用,發現YME1L介導的線粒體蛋白穩態重塑會促進胰腺導管腺癌(PDAC)細胞的生長,也證明了YME1L與腫瘤發生中的病理學變化密切相關。

簡而言之,本文發現缺氧或營養缺乏引發的mTORC1抑制會使LIPIN1去磷酸化并導致PA、PC和PS水平的級聯下降,限制了PS向線粒體內膜的轉移及PE的積累,最終激活了YME1L介導的蛋白水解,重塑了原有的線粒體蛋白質組。此外,YME1L介導的線粒體蛋白組重塑會促進PDAC等腫瘤的發生,這也使YME1L有望成為腫瘤治療的新靶點。

原始出處:
Thomas MacVicar, Yohsuke Ohba, Hendrik Nolte, et al.Lipid signalling drives proteolytic rewiring of mitochondria by YME1L.Nature (2019).Published: 06 November 2019.



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